Anche per Epicuro la speculazione semiologica si associa alla teoria della conoscenza. Per Epicuro fonte della conoscenza è la sensazione, che provoca l'affezione nel soggetto che esperisce il reale. Tale conoscenza non è però diretta bensì mediata, poiché le cose emanano dei flussi di atomi, che producono una immagine di esse somiglianti ma non fedeli, in definitiva dei simulacri che formano le immagini mentali delle cose. La conoscenza per Epicuro è dunque opinione, e per diventare giudizio certo ha bisogno di una conferma, o di un'inferenza logica, grazie all'uso dei segni che possono rivelare un sapere nascosto dalle apparenze. Per Epicuro dunque esiste una semiosi del ragionamento, che può far accrescere la conoscenza.